Hai cu vaccinul!

Acest text este republicat. A apărut întâi pe Scena9.ro, în 2 părți (partea I pe 3 Aprilie și partea a II-a pe 17 Aprilie 2020).

Ilustrații de Giulia Angheluță.

Aş vrea să vă pot minţi că măsurile actuale de supresie, de carantină extinsă şi distanţare socială vor face ca virusul SARS-CoV-2, responsabil pentru boala numită COVID-19, să dispară definitiv. Dar n-am cum să vă mint. Realist vorbind, în ciuda unor sacrificii extraordinare economice şi medicale, cel mai bun lucru pe care putem să îl obţinem acum este reducerea încărcării sistemului medical şi deci reducerea deceselor. Sperăm să aplatizăm curba de creştere epidemică (flatten the curve) şi să câştigăm nişte timp, până când găsim o soluţie de lungă durată. Există deja multe simulări epidemiologice şi propuneri pentru a limita creşterea epidemică, în mod notabil raportul lui Neil Ferguson et al. de la Imperial College (care a schimbat abordarea guvernului britanic de la pasivitate la supresie), precum şi deja celebrele articole ale lui Tomas Pueyo. Dar nici ei nu mint. Supresia nu oferă nicio garanţie pe termen lung. 

Din păcate nu ne putem pune bazele nici în sezonalitatea virusului. Altfel spus, nu avem încă nicio dovadă clară că s-ar comporta similar gripei şi că va dispărea magic la venirea verii. Şi chiar dacă ar dispărea magic la venirea verii, e doar o problemă de timp până când o luăm de la capăt. 

Da, ar fi teoretic posibil să inhibăm transmiterea în populaţie până la un nivel care ar cauza extincţia virusului. În definitiv, SARS-CoV-1 a dispărut în 2004, la doar doi ani de la apariţie. Dar, date fiind proporţiile actuale ale pandemiei şi caracterul mai contagios al SARS-CoV-2, ar trebui ca efortul să fie mult mai mare. Ar trebui ca toate ţările din lume să aplice conjugat exact aceleaşi măsuri draconice de supresie, până când ultimul pacient va fi declarat vindecat. Apoi ar trebui să le menţină încă 2 săptămâni ca să fim siguri că acel ultim pacient chiar a încetat să fie purtător şi nu avem doar unul dintre cele până la 70% rezultate fals negative din exudatul faringian. Apoi, tot pentru siguranţă, ar trebui să ardem sau să sterilizăm toate echipamentele utilizate de sute de mii de cadre medicale, să dezinfectăm spitalele, ambulanţele, trenurile care transportă pacienţi în Franţa. Apoi ar trebui să testăm şi animalele de companie şi dacă este necesar, să le eutanasiem pe cele bolnave. O vreme (luni, poate ani) n-am mai călători în anumite regiuni geografice, pentru că nu toate ţările se vor sincroniza în măsurile de supresie. Şi după ce am făcut toate aceste lucruri, care ar costa cum nu a costat nimic niciodată, abia atunci ne vom putea bucura de câţiva ani de pauză, până când apare următoarea zoonoză. Statistic probabil tot un coronavirus. Şi care probabil va fi originară tot în China.

Epidemiologic vorbind, avem o singură modalitate să punem punct pandemiei şi să ne asigurăm că vom fi OK pe termen lung. Există un singur scenariu în care vom putea să ne înghesuim din nou animalic la coadă la supermarket pentru altceva decât hârtie igienică, un singur scenariu în care persoanele cu trăsături est-asiatice vor putea să meargă din nou liniştite cu metroul şi în care tusea va redeveni acceptabilă social. Scenariul acela se numeşte imunitate de turmă.

Imunitatea de turmă apare atunci când suficiente persoane dintr-o populaţie vin în contact cu un agent infecţios, dobândesc anticorpi care le conferă protecţie şi se opreşte astfel transmiterea. Procentul necesar din populaţie care permite imunitatea de turmă variază de la boală la boală, pentru că este matematic dependent de coeficientul de contagiozitate sau rata de transmitere (R0) a agentului  infecţios.

De exemplu, în cazul pojarului/rujeolei rata de transmitere este între 12 şi 18 (depinzând de metoda de calcul şi de caracteristicile populaţiei). Asta înseamnă că fiecare persoană bolnavă va infecta în medie între 12 şi 18 alte persoane. Simplist, procentul din populaţie care ar trebui să fie imunizată pentru a înceta transmiterea se calculează prin formula:

                                                                        P = 1 - 1/R0

În cazul rujeolei, P ~ 0.94, adică ~94%. Un astfel de calcul porneşte de la premisa pesimistă că populaţia este integral susceptibilă la infecţie şi în contact permanent, dar chiar şi aşa, este o aproximare bună. Spre diferenţă de rujeolă, SARS-CoV-2 e mult mai puţin contagios. Rata lui de transmitere este undeva între 2 şi 3. Să zicem 3. Dacă aplicăm calculul de mai sus, constatăm că este necesar ca doar 67% din populaţie să aibă imunitate pentru ca transmiterea virusului să se oprească şi deci R0 să devină subunitar.

Vestea bună este că, după contact, SARS-CoV-2 dă probabil imunitate de durată. Ştim, de exemplu, că SARS-CoV-1, ruda apropiată şi dispărută a SARS-CoV-2, a generat anticorpi detectabili până la circa doi ani de la momentul vindecării. Mai ştim că maimuţe vindecate de COVID-19 au devenit imune la reinfecţie. Ştim şi că sângele pacienţilor umani care au avut COVID-19 conţine suficienţi anticorpi încât să se poată face teste serologice rapide. Mai important însă, sângele lor (mai exact plasma) poate fi utilizat ca tratament pentru alţi pacienţi gravi, care nu au încă anticorpi proprii.

Vestea proastă este că deocamdată nu avem cum să generăm imunitate pentru 67% din populaţie, altfel decât prin a lăsa liber virusul. Ideea asta a circulat o vreme la nivel de guverne ale unor ţări, probabil în mod rezonabil speriate de impactul economic al supresiei. A reprezentat o vreme politica oficială a UK şi încă reprezintă politica oficială a Suediei. Angela Merkel a părut destul de convinsă că 60-70% din populaţia Germaniei va face COVID, iar unii epidemiologi au estimat că 60% din populaţia planetei va fi afectată. N-am de gând să mestec proiecţii epidemiologice şi simulări de decese, sunt suficiente pe Internet şi am vorbit deja la începutul articolului despre cele notabile. Am să spun doar că, dacă virusul ar fi lăsat necontrolat în populaţie, ne putem aştepta ca oriunde între 0.5-5% din populaţie să moară, variaţia fiind inclusiv o funcţie a capacităţii sistemului medical de a prelua pacienţii gravi.

Există o lume în care ne asumăm cinic aceste cifre şi strângem din dinţi că nu vom fi noi sau cei apropiaţi nouă, acei 1 din 100 (sau 1 din 5, la cei peste 70 de ani) care o să îşi încheie socotelile cu un tub de plastic pe trahee. Problema în acea lume este că după ce ne-am asumat oriunde între 24 şi 240 de milioane de morţi la nivel global, avem toate şansele să o luăm de la capăt dacă virusul suferă o mutaţie relevantă pentru abilitatea sistemului imun de a îl recunoaşte. Virusul gripal face asta des, printr-un proces specific denumit shift antigenic. Coronavirusurile sunt şi ele destul de mutăcioase (da, nu este un cuvânt, dar ar trebui să fie). Deşi până în prezent nu a suferit modificări semnificative, cu cât se va plimba mai mult cu atât cresc şansele să sufere mutaţii de impact, sub presiunea de selecţie dată de activitatea omului. Şi chiar dacă nu se întâmplă asta, există pericolul altei zoonoze, pe care l-am menţionat deja.

Şi deci? Ce se poate totuşi face? Răspunsul este tot imunitate de turmă, dar nu prin activitate epidemică naturală, ci prin vaccinare. Exact cum facem în cazul rujeolei*. De altfel, vaccinarea este soluţia supremă, aproape mesianică pentru COVID-19 şi în raportul celor de la Imperial College. Este morcovul pe băţ pentru care vom îndura supresie timp de luni de zile. De fapt, de când sunt eu în viaţă, n-a fost niciodată nimic mai important de descoperit, nici skateboardul zburător din Back to the Future, nici hologramele, nici teleportarea.

De fapt, tot noi suntem de vină că nu avem deja un vaccin. Institutele de sănătate publică, comunitatea ştiinţifică, medicală şi industria farmaceutică ştiau de aproape 20 de ani de riscul imens al coronavirusurilor zoonotice. Până şi Bill Gates ştia. Nu degeaba a organizat un exerciţiu de pandemie în Octombrie 2019 (Event 201), având ca subiect fix un coronavirus nou. Crucial, epidemiile SARS şi MERS din aceste două decade ne-au învăţat că sunt virusuri relativ similare, cu regiuni proteice destul de bine conservate. Era deci de aşteptat ca validarea unui vaccin pentru oricare dintre ele să însemne scurtarea dramatică a timpului necesar pentru fabricarea unuia nou, dacă era nevoie. Am fi vorbit de luni de zile, nu de ani. Totuşi, acest vaccin nu a venit niciodată.

Nu se poate spune că nu am avut timp să-l dezvoltăm. Sunt 18 ani de când a apărut SARS, de aproape 2x mai mult decât timpul mediu necesar pentru aducerea unui vaccin nou pe piaţă.

Nu se poate spune nici că nu a avut cine să lucreze. La începutul lui 2004, revista Science anunţa demararea unor trial-uri clinice anti-SARS pe oameni, în China (vaccin inactivat dezvoltat de Sinovac Biotech, Beijing), precum şi că SUA şi Canada investesc 30 mil $ în propriile proiecte, colaborări vaste între universităţi şi companii farma. În ciuda unor îngrijorări referitoare la siguranţă, trial-ul chinez a decurs fără incidente şi, mai important, vaccinul părea să dea imunitate. În 2008 am avut şi rezultatul primului trial american, un vaccin ADN. ADN-ul era special proiectat să intre în celule şi să determine sinteza unei proteine virale specifice, care apoi determină răspuns imun. Şi acest vaccin a funcţionat, dar a fost ultima încercare majoră în acest sens. Ulterior, cercetarea anti-SARS a intrat într-un con de umbră. Virusul era defunct, ceea ce a făcut ca interesul să scadă treptat şi să se oprească banii. Deşi câteva grupuri de cercetare continuau să lucreze şi să testeze variante de vaccinuri pe animale, niciunul nu a ajuns vreodată pe piaţă. O ardeam pe relaxare.

Apoi, în 2012 a apărut MERS şi - ca autorităţile la fiecare ninsoare - am fost complet luaţi prin surprindere. Ca urmare, multe nopţi au fost din nou irosite de doctoranzi prin laboratoare, multe consumabile de plastic arse şi mulţi şoricei omorâţi. Până în 2018, peste 40 de grupuri de cercetare erau implicate în testarea preclinică a unor variante de vaccin anti-MERS, majoritatea cu succes. Mai mult, 3 vaccinuri trecuseră deja în faza I de testare pe oameni (1,2,3), dintre care cel puţin unul s-a încheiat recent cu rezultate foarte bune şi a trecut în faza II de testare. Rezultatele finale, dacă vor exista, sunt aşteptate în următorii 2 ani. Prea puţin, prea târziu.

Şi asta pentru că nici lupta anti-MERS nu a fost pusă pe repede înainte şi nici nu a beneficiat de susţinerea financiară necesară, de interesul instituţiilor care direcţionează banii în domeniul biomedical, de fonduri guvernamentale. Două dintre cele trei vaccinuri aflate în testare umană au fost susţinute financiar de universităţi (Oxford şi Cologne/Munchen), iar celălalt de o companie farmaceutică de scara blocului din Coreea de Sud. Nu de Pfizer, nu de Roche, nu de Novartis sau Merck, nu de Johnson&Johnson, nici de GSK sau Sanofi.

Ecuaţia e simplă: MERS nu este nici el rentabil. Sigur, nu e defunct ca vărul SARS, dar e suficient de rar şi puţin contagios încât practic să nu conteze. Investiţia de 200-500 mil $ ar fi fost greu de recuperat pentru oricare dintre giganţii farma.

Acum suntem la al 3-lea CoV şi parcă doare mai tare. Ca în Ziua cârtiței, aceleaşi personalităţi din lumea imunologiei şi virologiei şi aceiaşi lideri ai OMS ţin aceleaşi discursuri despre urgenţa cu care trebuie să dezvoltăm un vaccin împotriva COVID-19. Industria farma se înghesuie ipocrit să îşi arate disponibilitatea de a colabora, sub deviza #WEWONTREST. Nu glumesc, chiar e asta deviza lor şi nu pare să le fie ruşine. Convenabil, nicio autoritate nu îşi aminteşte că, dacă aveam deja un vaccin anti-SARS/MERS validat, era o problemă trivială de înlocui specia/tulpina veche cu cea nouă şi 67% din populaţie ar fi putut fi probabil vaccinată în următoarele 2-3 luni. Nimeni nu pare să îşi asume eşecul de a nu face iarna car şi vara sanie, sau de a pune profitul imediat peste realitatea ştiinţifică.

Nu-i nimic. Netflix and chill, vaccinul e pe drum.

Ar mai fi o minciună pe care simt nevoia să o spun, cum că va fi gata curând. Dar cum nu v-am minţit în prima parte a acestui articol, n-am să vă mint nici acum. Nu va fi. Aproape toate estimările sugerează un interval cuprins între 12 şi 18 luni, ceea ce, nu mă înţelegeţi greşit, nu ar fi deloc mult. De fapt, raportat la timpul mediu de aducere a unui vaccin pe piaţă (10 ani), 18 luni ar fi practic un miracol. Şi totuşi, din perspectiva noastră, de carantinaţi depresivi şi în şomaj tehnic, 18 luni par o eternitate. Din moment ce s-au anunţat deja primele administrări de vaccin experimental la câțiva voluntari, de ce durează atât?

Păi principalul motiv este că, înainte de a fi pus pe piaţă, vaccinul trebuie să fie sigur. 

Se poate spune chiar că rigorile sunt mai mari decât în cazul medicamentelor pentru că, spre diferenţă de medicamente, vaccinurile se administrează prin definiţie la număr foarte mare de persoane sănătoase (ideal, în cazul COVID ar fi vorba de peste 5 miliarde de oameni). 

Multe lucruri pot merge prost din acest punct de vedere şi şansele ca ele să meargă prost cresc dramatic dacă ne grăbim. Simt că anti-vacciniștii vor exulta citind acest paragraf, dar istoric au existat situaţii de contaminare a vaccinurilor cu alte virusuri, din fericire fără consecinţe. Notabil, o treime din vaccinurile anti-polio administrate în SUA între 1955 şi 1963 conţineau şi virusul simian 40 (SV40), propagat în completă ignoranţă prin procesul de fabricaţie. Mai recent, vaccinuri anti-rotavirus au fost descoperite ca având şi circovirusuri porcine. Ca să evităm astfel de situaţii, orice urmează să fie testat pe oameni trebuie întâi verificat pentru puritate şi apoi asigurate linii sterile de producţie. Ceea ce durează.

Apoi, în cazuri rare, anumiţi anticorpi generați în urma imunizării au obiceiul prost nu doar să nu prevină infecția, ci chiar să favorizeze o formă agravată a bolii (situație numită ADE, antibody dependent disease enhancement). Pe scurt, când aceşti anticorpi vin în contact din nou cu virusul, îl vor ajuta efectiv să pătrundă în celule și să provoace infecție. Un fel de trădare moleculară, un nano-cal Troian. ADE a fost descris în numeroase infecții virale (gripă, Dengue, Zika etc.), dar și la coronavirusuri. Mai multe studii pe animale au arătat că unele tipuri de vaccinuri anti-SARS și anti-MERS, deși eficiente în a genera anticorpi, pot duce la forme mai severe de boală când se inoculează ulterior virus.

O teorie neverificată sugera chiar că gravitatea afectării pulmonare din COVID ar putea fi explicată prin ADE, poate ca urmare a expunerii prealabile a pacienților la coronavirusuri comune (cum ar fi 229E), similare ca structură și care ar interacționa deci cu aceiași anticorpi. Cu alte cuvinte, dacă ai făcut recent rinofaringită cu un coronavirus (și cam toți facem măcar una la 2 ani), ar fi posibil să faci COVID mai sever. Mecanismul ADE nu a fost confirmat pentru coronavirusuri la om, dar avem nevoie de timp ca să înlăturăm orice îndoială că vaccinul nu ne va face mai vulnerabili în fața COVID.

Vaccinul nu trebuie doar să fie sigur, ci şi eficient. 

Trebuie să poată determina sinteza unor anticorpi de un anumit tip, la o anumită concentraţie (titru) şi care să ofere protecţie un timp rezonabil. Şi aici pot apărea nenumărate probleme.

De exemplu, un aspect este că vaccinurile nu generează niciodată imunitate la toţi cei vaccinaţi, ceea ce este, de altfel, contra-argumentul principal la mantra anti-vaccinistului fanatic: „boss, dacă eu sunt nevaccinat, e pe răspunderea mea, tu eşti vaccinat, nu păţeşti nimic”. Poate păţesc, boss, dacă am ghinionul să fiu unul dintre cei 2 şi 19% vaccinaţi de rujeolă care nu dobândesc răspuns imun protector după prima doză, sau unul dintre cei 2-10% care eşuează şi după a doua doză. Inabilitatea sistemului imun al unor indivizi de a genera un răspuns nu este limitat la rujeolă, ci este descris la multe tipuri de vaccinuri uzuale. Cauzele acestor eşecuri primare de imunizare sunt foarte complexe şi variază de la factori genetici şi imunologici, la calitatea vaccinurilor în sine şi modul de administrare. Vârsta este şi ea un criteriu important, unele studii pe gripă sugerând că îmbătrânirea sistemului imun scade dramatic eficienţa vaccinării. În mod cert, pentru orice eventual vaccin anti-COVID trebuie evaluate pedant toate aceste variabile şi reduse la minim eşecurile primare de imunizare prin ajustarea dozelor sau numărului de administrări. Mai ales că studii recente sugerează că până la 6% din indivizi nu dobândesc imunitate post-COVID. 

Dar să zicem că vaccinul va genera un răspuns imun eficient la un număr suficient de indivizi dintre cei vaccinaţi. Cât va dura protecţia? Revenind la exemplul cu rujeola, 5-12% dintre cei care au un răspuns bun iniţial pierd titrul protector de anticorpi în câţiva ani, fenomen numit eşec secundar de imunizare. Datele existente în acest sens pe coronavirusuri umane nu sunt foarte încurajatoare. Inofensivul 229E pare să dea imunitate  doar 2 ani. Cel puţin două studii sugerează că anticorpii anti-SARS scad destul de rapid la niveluri sub cele care conferă protecţie, astfel încât persoanele recuperate ar putea deveni din nou vulnerabile 3 ani mai târziu. În cazul MERS, deşi titrul de anticorpi era încă ridicat după 3 ani la majoritatea supravieţuitorilor dintr-un studiu, la cei cu boală uşoară pare să dispară mai repede, adică sub 18 luni. Este deci nevoie de timp şi ca să verificăm persistenţa post-vaccinare a anticorpilor anti-COVID, ca să nu ne vaccinăm degeaba.

Nu în ultimul rând, atât siguranţa, cât şi eficienţa depind semnificativ de tipul vaccinului, adică tehnologia sau platforma folosită. 

Unele tehnologii sunt foarte noi şi deci necesită testare mai atentă, ceea ce durează. Altele sunt vechi, dar trebuie adaptate pentru COVID şi nici asta nu se întâmplă peste noapte. De altfel, cele mai promiţătoare variante de vaccin în acest moment, aflate deja în testare pe oameni şi despre care probabil citiţi zilnic ştiri optimiste pe Internet, ei bine, fix acele variante sunt atât de noi, încât ar fi primele vaccinuri de felul lor scoase pe piaţă. Vreodată.

 

Dacă aruncați un ochi pe lista OMS de potențiale vaccinuri anti-COVID, o să întâlniți tot felul de drăcării. Fiecare vine la pachet cu avantaje şi dezavantaje şi am să vă dau câteva exemple de probleme care trebuie depăşite. Vaccinurile ADN și ARN au ca principiu inserţia acestor acizi nucleici în unele celule ale celor vaccinaţi, forţându-le să fabrice proteine virale imunogene. Deşi unele date recente par încurajatoare, au eficiență discutabilă la om, Vectorii nereplicativi sunt de fapt virusuri obişnuite, comune (e.g. adenovirus) modificate genetic ca să afişeze pe suprafaţa externă proteine SARS-CoV. Dar sunt atât de comune, încât mulți dintre noi ne-am întâlnit deja cu ele de-a lungul vieţii şi ca urmare, avem deja imunitate la ele și le neutralizăm înainte să își facă treaba. Virusurile atenuate ar fi variante de SARS-CoV-2 făcute mai puţin sau deloc patogene prin inginerie genetică. Sunt de departe cele mai imunogene, dar există riscul să redevină patogene în urma unor mutații, cum am mai păţit cu polio. În final, virusurile inactivate, fragmentele virale şi peptidele sintetice sunt toate relativ slab imunogene.

Per total, explorarea exhaustivă a tuturor acestor variabile (şi încă multe altele) se face în mod normal de-a lungul a 10 ani, sub forma unui proces complex, standardizat, birocratizat şi intens reglementat numit trial. Etapele unui trial sunt în general inflexibile, tocmai pentru a maximiza siguranţa şi eficienţa produsului final. Dacă nu ne grăbim, cronologia arată simplificat așa:

Ca cele 18 luni să fie posibile în cazul COVID, cronologia trebuie să arate de fapt așa:

  

  

Şi ca să înţelegem ce este posibil şi ce nu, trebuie să detaliem puţin. Prima etapă este cea de cercetare preclinică, în care se selectează tehnologia care va intra în componenţa vaccinului şi apoi se testează eficienţa şi profilul de siguranţă pe celule umane (in vitro) şi pe modele animale (in vivo). Dacă in vitro efectul anti-infecţios este cel aşteptat şi nici nu mor excesiv de multe celule, se trece la studii in vivo, pe animale**. 

Etapa preclinică durează între 1½ şi 2½ ani şi este de departe cea mai selectivă, estimarea fiind că sub 20% dintre studii reuşesc să treacă la testare pe oameni. Unele eşuează pentru că produsul nu funcţionează, altele pentru că nu mai găsesc finanţare. Este poate motivul pentru care ar trebui să fim sceptici referitor la cele 67 de potenţiale vaccinuri anti-COVID anunţate de OMS ca fiind în „testare preclinică” (inclusiv faimosul vaccin românesc).

Şi totuşi eu am trecut în diagrama trial-ului COVID 0 ani (în realitate vreo 2 luni). Explicaţia este că pentru câteva dintre tehnologiile disponibile aveam deja puse la păstrare date preclinice relativ clare de eficienţă şi siguranţă, de la SARS-CoV (de exemplu Sanofi) şi MERS-CoV (de exemplu Moderna). Şi bineînţeles, datele sunt şi relativ refolosibile mulţumită similarităţii biologice între coronavirusuri (80%, respectiv 50% similare cu noul CoV). Ceea ce e bine, putem sări etape, e jumătatea plină a paharului.

Despre jumătatea goală am vorbit deja în episodul trecut. În primul rând că numai pentru câteva platforme se pot lua astfel de scurtături, restul de ~60 trebuie să parcurgă şi etapa preclinică. În al doilea rând, Sanofi, pe care îl menţionam mai sus, nu face decât să resusciteze munca din vremea SARS îngropată prematur. Dacă s-ar fi obosit să o şi finalizeze, aveam acum un vaccin aprobat pentru uz uman şi puteam probabil sări toate etapele trial-ului, în siguranţă. Şi asta pentru că similaritatea biologică a CoV-urilor este suficient de mare încât să speculăm că un vaccin pentru SARS sau MERS ar fi putut fi adaptat foarte uşor pentru COVID, fără testare complexă (cam cum facem anual cu gripa). Erau poate 3-6 luni, nu 18.

Dar laptele e deja vărsat.

A doua etapă este reprezentată de testarea pe oameni şi ţine între 5 şi 8 ani, dacă nu punem la socoteală toată partea de birocraţie şi aprobări FDA (în SUA) şi EMA (Europa). Simplificat, se împarte în 3 faze: testare pe zeci oameni (Faza I), testare pe sute de oameni (Faza II), testare pe mii de oameni (Fazele III/IV). Fiindcă scopul este să se determine doza la care vaccinul este eficient şi mai ales că nu există reacţii adverse, e întotdeauna de preferat să începi la scară mică.

Spuneam mai sus că sunt câteva vaccinuri (mai exact 5) care au sărit etapa preclinică şi au început să fie administrate direct la subiecţi umani în studii de Fază I. Două dintre ele sunt dezvoltate de companiile americane Moderna (vaccin ARN) şi Inovio (vaccin ADN), iar alte 3 de China, prin CanSino Biologics (vector adenoviral nereplicativ) şi Shenzhen GenoImmune Medical Institute (celule imune modificate cu un vector lentiviral, 1, 2). Ceea ce este super. Totuşi, nu că sunt nerecunoscător sau ceva, dar există nişte menţiuni.

Ca primă chestie, niciuna dintre aceste companii sau instituţii nu are experienţa de a fi adus vreodată vreun vaccin pe piaţă. Orice vaccin. Adică sigur, Moderna are susţinere guvernamentală şi a fundaţiei lui Bill Gates, dar chiar şi aşa, este deocamdată doar un start-up promiţător cu numeroase vaccinuri şi terapii în pregătire. Nu vreau să sugerez vreo echivalenţă, dar ultima oară când am asistat la un așa hype din partea investitorilor pentru tehnologii bio-tech revoluţionare, era 2014 şi Theranos părea de neoprit. S-a dovedit un eșec pe foarte mulți bani. Nu sunt pregătit să sufăr din nou. Nici Inovio nu e cu mult mai convingător, în ciuda unei  liste lungi de vaccinuri (inclusiv anti-MERS) aflate în diferite faze de testare. Disponibile comercial sunt tot zero.

Apoi ajungem la cele 2 entităţi din China. Shenzhen Institute a fost pus în funcţiune în 2016 şi în afara unui trial clinic de fază I nefinalizat (terapie CAR-T pentru leucemii, care foloseşte la bază tot un vector lentiviral), nu pare să aibă nicio realizare. De atfel, în mod inexplicabil, OMS nici măcar nu îi menţionează în lista exhaustivă de iniţiative. Pe hârtie, CanSino Biologics pare cu siguranţă cel mai experimentat dintre toate. Într-un stil uşor heirupist, care aminteşte pe alocuri de cursa spaţială din anii 60, China a împins un vaccin anti-Ebola în 2017 ca răspuns la epidemiile recurente din vestul Africii. Era imperativ ca vaccinul să ajungă mai repede pe piaţă decât platformele dezvoltate în aceeaşi perioadă de GSK şi Merck, ca urmare CanSino a sărit faza III de testare. Vaccinul a fost administrat la 500 de voluntari din Sierra Leone şi deşi a determinat un răspuns imun iniţial, majoritatea celor vaccinaţi au avut scăderi semnificative de anticorpi la 168 de zile de la imunizare. Un cvasi-eşec, provocat printre altele de limitările intrinseci ale vectorului viral folosit. Acelaşi vector adenoviral nereplicativ (cu dezavantajele aferente) este acum reutilizat de CanSino pentru COVID, iar cursa spaţială pare că reîncepe. Cel puţin la nivel de p̶̶̶r̶̶̶o̶̶̶p̶̶̶a̶̶̶g̶̶̶a̶̶̶n̶̶̶d̶̶̶ă̶̶̶  marketing. Cu mult înainte de a prezenta rezultate de fază I, CanSino anunţă deja recrutări pentru faza II. 

Poate că vă gândiţi că experienţa prealabilă în a aduce un vaccin competent pe piață este irelevantă. În definitiv, dacă vaccinul merge, poate fi făcut şi de o firmă într-o scară de bloc, nu? Nu chiar. Problema nu e doar abilitatea unei companii de a dezvolta tehnologia, ci şi capacitatea de producţie la scară largă, astfel încât să fie rapid accesibilă la nivel global. Pentru că nu există precedent de vaccin disponibil comercial pentru platformele propuse, trebuie gândite linii de producţie complet noi, capabile să genereze miliarde de doze în câteva luni. Şi asta fără să se oprească producţia vaccinurilor curente (gen ROR şi hepatita B). În acest moment, această capacitate nu există. Va reprezenta un efort fără precedent, posibil prea mult chiar şi pentru abordarea colectivistă a Chinei.

Am să închei cu ceea ce cred că vrea să citească de fapt toată lumea: aproximări, intervaluri, timp. Să ne amintim diagrama de trial ideal pentru COVID: fazele I şi II cu durată de câte 6 luni, şuntarea completă (pe criterii de urgenţă) a fazei III şi 6 luni pentru fabricare şi distribuţie, ca să ajungem la un total de 18 luni. Ei bine, conform datelor oficiale prezentate chiar de cei 5 candidaţi, Inovio ar trebui să finalizeze prima fază a studiului în noiembrie 2020, CanSino în decembrie 2020, Moderna în iunie 2021, iar Shenzhen abia în iulie 2023. Deci, presupunând că totul merge ca uns, că tehnologia ADN dă imunitate de durată fără efecte secundare, Inovio ar putea să aibă un produs aprobat undeva prin iunie 2021. Apoi, presupunând că între timp s-au ridicat miraculos şi fabrici şi linii de producţie în zeci de ţări, capabile să genereze măcar câteva sute de milioane de doze cu noua tehnologie, putem spera un vaccin anti-COVID în toamna lui 2021. Probabil primele vaccinate vor fi categoriile de risc. Pentru toţi ceilalţi, termenul este cândva în 2022, posibil mult după ce vom fi dobândit natural imunitatea de turmă.

Vom avea vaccin anti-COVID în timp record? Probabil că da. Va fi disponibil pentru fiecare dintre noi mai devreme de 18 luni? Probabil că nu.

 

---

*Ca o paranteză (nu fără legătură cu subiectul), când vine vorba de rujeolă, România insistă de ceva timp să testeze limita imunităţii de turmă prin scăderea ratelor de vaccinare şi nu e deloc bine. În 2017 am devenit atât de faimoşi, încât ambasada SUA a decis că e cazul să îşi avertizeze cetăţenii care călătoresc spre România că suntem focar activ de rujeolă. Atunci, din cauza scăderii aparent minore a acoperirii de la 95% la 86%, am avut vreo 4000 de cazuri şi 16 decese. Aş vrea iar să pot să vă mint că ne-am corectat din mers, dar nu pot. Suntem astăzi la 19660 de cazuri de rujeolă şi 64 de decese, cu 56 de cazuri noi doar în săptămâna 23-27 martie. Csf ncsf, mulţumiri atât lipsei de educaţie medicală a populaţiei generale, cât şi anti-vacciniştilor, în frunte cu Olivia Steer, draga de ea.

**Şoriceii sunt de obicei candidatul perfect pentru studii, pentru că sunt cam 85% similari cu omul din punct de vedere genetic, relativ ieftini şi nici nu ridică probleme majore de ordin etic. Ca lucrurile să fie complicate, una dintre diferenţele notabile între om şi şoarece este fix în cazul genei pentru receptorul ACE2 (de care se leagă virusurile SARS în timpul infecţiei). Şoriceii pur şi simplu nu prea fac sindroamele respiratorii caracteristice şi scapă relativ repede de virus din organism. De aceea sunt necesari fie şoricei modificaţi genetic, care să aibă un receptor ACE2 uman, fie dihori şi maimuţe, iar asta face ca totul să fie mult mai scump şi mai greu accesibil.